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科學(xué)家揭示一種致癌蛋白的秘密

發(fā)布時(shí)間：2023-12-22來(lái)源：青島市科技局點(diǎn)擊：返回列表

 

人類(lèi)蛋白質(zhì)KRAS（藍色）與其伴侶之一RAF1（黃色）相互作用的三維圖。
圖片來(lái)源：西班牙巴塞羅那基因組調控中心

       科技日報北京12月18日電 （記者張夢(mèng)然）西班牙巴塞羅那基因組調控中心和英國惠康桑格研究所研究人員已全面鑒定了在蛋白質(zhì)KRAS中發(fā)現的變構控制位點(diǎn)。這些正是藥物開(kāi)發(fā)中備受關(guān)注的靶點(diǎn)，新發(fā)現或有助控制癌癥中的這些關(guān)鍵蛋白。18日發(fā)表在《自然》雜志上的這一研究提供了KRAS的第一個(gè)完整控制圖譜。

 
　　KRAS存在于十分之一的人類(lèi)癌癥中，在致命類(lèi)型的胰腺癌或肺癌中的存在率更高。它被稱(chēng)為“死星”蛋白，因為它呈球形且缺乏藥物靶向的良好位點(diǎn)。出于這個(gè)原因，KRAS自1982年首次被發(fā)現以來(lái)，一直被認為不可成藥。
 
　　控制KRAS的唯一有效途徑是其變構通信系統。這些是通過(guò)遙控鎖和鑰匙機制起作用的分子信號。要控制蛋白質(zhì)，需要一把可打開(kāi)鎖（活性位點(diǎn)）的鑰匙（化合物或藥物）。蛋白質(zhì)也可能受到位于其表面其他地方的次級鎖（變構位點(diǎn)）的影響。當分子與變構位點(diǎn)結合時(shí)，它會(huì )導致蛋白質(zhì)形狀發(fā)生變化，從而改變蛋白質(zhì)的活性或與其他分子結合的能力，例如改變其主鎖的內部結構。
 
　　此次研究展示的一種新方法，可系統地繪制整個(gè)蛋白質(zhì)的變構位點(diǎn)。這就像打開(kāi)一盞燈，可揭示出控制蛋白質(zhì)的多種方法。
 
　　研究人員通過(guò)使用深度突變掃描技術(shù)繪制了變構位點(diǎn)。它涉及創(chuàng )建超過(guò)26000種KRAS蛋白變體，一次只改變一個(gè)或兩個(gè)構建塊（氨基酸）。團隊檢查了這些不同的KRAS變體如何與其他6種蛋白質(zhì)結合，包括那些對KRAS致癌至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。團隊再使用人工智能軟件來(lái)分析數據，檢測異構并確定已知和新的治療靶點(diǎn)的位置。
 
　　該技術(shù)表明，KRAS具有比預期更強的變構位點(diǎn)。這些位點(diǎn)的突變抑制了蛋白質(zhì)與其所有3個(gè)主要伴侶的結合，這表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點(diǎn)的一個(gè)子集特別有趣，因為它們位于蛋白質(zhì)表面易于接近的4個(gè)不同口袋中，并且代表了未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的有希望的靶點(diǎn)。
 
　　
 
【總編輯圈點(diǎn)】
 
　　變構位點(diǎn)通常是藥物開(kāi)發(fā)的首選。它們可更微妙地改變蛋白質(zhì)的活性，從而微調其功能。因此與靶向活性位點(diǎn)的藥物相比，靶向變構位點(diǎn)的藥物更安全、更有效。此次研究簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是提供了有史以來(lái)第一個(gè)完整物種中任何完整蛋白質(zhì)的變構位點(diǎn)圖譜。更重要的是，其證明了使用正確的工具和技術(shù)，還可發(fā)現更多不同的蛋白質(zhì)新漏洞，這些蛋白質(zhì)在歷史上都曾被認為是“不可成藥”的。

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